联富配资-炒股配资排名-专业配资服务-配资网首页官网

配资著名股票配资门户2006年国际血栓止血学会提出了APS悉尼修订标准

图片

诊疗规范

诊/疗/规/范

风湿性疾病的发病机制、分类标准、靶向治疗、妊娠管理等方面进展日新月异，亟待将诊疗规范更新和统一。2021年，由中华医学会风湿病学分会编写的《风湿病诊疗规范（2021）》即将正式出版。“中华风湿病学”公众号独家发布“抗磷脂综合征诊疗规范”，让您先睹为快！

抗磷脂综合征诊疗规范·诊疗规范

摘要

图片

抗磷脂综合征是一种以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体持续中度或高度阳性的自身免疫性疾病。其临床表现复杂多样，全身各个系统均可以受累。随着相关研究不断深入，对抗磷脂综合征的认识和诊治理念已发生显著改变。现结合临床中的常见问题，借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，中华医学会风湿病学分会特制定了本诊疗规范，旨在规范抗磷脂综合征的诊断方法、风险评估及治疗方案，提高临床医生的认识与理解，从而实现早期诊断、早期干预，最终改善患者预后。

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种以反复血管性血栓事件、复发性自然流产、血小板减少等为主要临床表现，伴有抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，aPLs）持续中度或高度阳性的自身免疫性疾病。通常分为原发性APS和继发性APS，后者多继发于系统性红斑狼疮、干燥综合征等结缔组织病。APS临床表现复杂多样，全身各个系统均可以受累，最突出表现为血管性血栓形成。本病病因未明，病理特点为非炎性、节段性、阻塞性血管病变。

实际上APS并不少见，有研究显示年龄小于45岁的不明原因卒中患者中25%APLs阳性，反复静脉血栓事件患者中14%出现APLs阳性，反复妊娠丢失的女性患者中15-20% APLs阳性。由于临床医生对该类疾病的认识不足，APS的平均延误诊断时间约为2.9年。APS通常女性多见，女：男为9：1；好发于中青年，原发性APS与继发于结缔组织病的APS在发病年龄、临床特点等方面无显著差异。

在既往十余年里，随着相关研究不断深入拓展，对APS的认识和诊治理念已发生显著改变。现结合临床中的常见问题，借鉴国内外诊治经验和指南的基础上，制定了本诊疗规范，旨在规范APS的诊断方法、血栓及病理妊娠风险评估及治疗方案，提高临床医生的认识与理解，从而实现早期诊断、早期干预，最终改善患者预后。

临床表现

图片

（一）血栓事件

APS血管性血栓形成的临床表现，取决于受累血管的种类、部位和大小，可以表现为单一血管或者多血管受累（表1）。静脉栓塞在APS中更常见。最常见部位为下肢深静脉血栓，亦可累及肾、肝、锁骨下、视网膜、上腔、下腔静脉，以及颅内静脉窦等。动脉栓塞最常见的部位为颅内血管，亦可累及冠脉、肾动脉、肠系膜动脉等。

少数患者可在一周内出现进行性多个（3个或者3个以上）器官的血栓形成，累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器造成功能衰竭和死亡，并有病理证实小血管内血栓形成，称为灾难性抗磷脂综合征（catastrophic APS， CAPS）。

表1：APS血栓形成的临床表现

图片

（二）病理妊娠

APS是导致病理性妊娠的少数可以治疗的病因，妥善管理APS，可以有效改善妊娠结局。然而，目前产科APS诊断和治疗存在诸多争议，认识不足与过度诊疗现象共存。由于既往研究中可能与APS相关的不良妊娠结局的定义方法不同，导致有关aPLs阳性患者妊娠结局研究得出了不同结论，甚至结果存在矛盾。为了解决该问题，2006年国际血栓止血学会提出了APS悉尼修订标准，确定与APS相关的病理妊娠主要包括三种情况，具体内容详见表2。

尽管在19世纪80年代，已经有学者提出抗磷脂抗体可能会导致女性不孕的假说，但直至今日，在该领域仍然存在明显争议，目前尚无足够循证医学证据证实APLs与不孕症以及辅助生殖失败之间有关联。

临床实践中，部分患者具有产科APS的典型临床表现，但抗体检查结果达不到APS的国际共识标准，如仅持续低滴度aPLs阳性；也有部分患者具有标准的实验室检测结果，但临床表现未达到分类标准，如连续2次不明原因流产、或3次及以上非连续不明原因流产、或晚发型子痫前期、或胎盘血肿、胎盘早剥、晚期早产等。这些患者存在再次出现病理妊娠的风险，且应用产科APS的标准治疗（阿司匹林联合低分子肝素）可以改善妊娠结局，被归为非标准产科APS。

（三）分类标准外临床表现

2006年悉尼修订APS分类标准会议上专家组即已提出，APS可能存在血栓事件、病理妊娠外的APLs相关临床表现，包括网状青斑、浅表性静脉炎、血小板减少症、APLs相关肾脏病变、心脏瓣膜病变（瓣膜赘生物、瓣膜增厚和瓣膜反流等）、溶血性贫血、舞蹈症、认知功能障碍和横贯性脊髓炎等，这些均非血管性血栓事件所致，但可能与APLs的促凝或促炎状态相关，通常称之为“分类标准外临床表现”。其与血栓事件、病理妊娠风险、疾病预后存在密切关联，具有额外的诊断价值，并可能在诊治过程中影响治疗决策。APS临床试验及国际合作联盟的一项回顾性研究结果显示52%的患者存在标准外临床表现，甚至可以独立于血栓事件、病理妊娠之外单独存在。因此，对APS患者应详细询问病史及体格检查，评估有无标准外临床表现；对出现上述临床表现的患者需积极筛查APLs，警惕APS可能。

血小板减少是APS患者常见临床表现之一，发生率约为20%~53%，通常SLE继发APS较原发性APS更易发生血小板减少。APS患者血小板减少程度往往为轻度或中度，可能的发病机制包括APLs直接结合血小板使得血小板活化及聚集、血栓性微血管病消耗、大量血栓形成消耗、脾内滞留增加、以肝素为代表的抗凝药物相关不良反应等原因。由于血小板减少可能会增加出血风险，因此临床医生对合并血小板减少的APS患者应用抗栓治疗存在一定顾虑，甚至会错误地认为“APS血小板减少可降低患者血栓事件再发风险”。事实恰恰相反，有研究显示，合并血小板减少的APS患者血栓事件再发风险显著增高，因此更应积极对待。

瓣膜病变是APS最常见的心脏损害表现，部分研究报告发生率最高达30%，合并APLs阳性SLE患者的瓣膜病变发生率增高3倍。APLs相关瓣膜损害临床表现包括瓣膜整体增厚（>3mm）、瓣叶近、中部局限性增厚、瓣缘不规则的结节或者赘生物（Libman–Sacks心内膜炎）以及瓣膜中、重度功能异常（反流、狭窄），二尖瓣最为常见、其次为主动脉瓣，但需除外风湿热和感染性心内膜炎病史。病变早期临床可无明显相关症状和体征，多数患者出现瓣膜严重损害或者动脉血栓事件筛查病因时才发现。通常经胸骨超声心动图或者经食道超声心动图即可证实。其具体发病机制未明，可能的机制考虑受累瓣膜在免疫复合物沉积损伤基础上继发纤维素-血小板栓子形成。治疗方面尽管规范抗凝或者抗血小板治疗，瓣膜病变有可能仍然会持续进展，激素治疗效果亦不明确，1/3患者会最终需要外科手术干预，且在随访12年过程中动脉血栓事件发生率增加8.4倍，特别是卒中。

APS相关肾脏损害不仅限于肾脏大血管栓塞事件，亦可累及肾脏中、小动脉以及肾小球毛细血管丛。急性APS肾脏损害可表现为难以控制的高血压、肾功能急速下降和不同程度的血尿、蛋白尿。微血栓病变常同时累及其他器官，出现灾难性APS。亦可表现缓慢进展性血管病，主要表现肾小球滤过率缓慢下降以及高血压，大量蛋白尿通常不常见，多数病人只有<1.5g/d的尿蛋白。典型的病理表现为血栓性微血管病。即肾小球内皮细胞损伤，如内皮细胞增生、肿胀，毛细血管腔内出现破碎红细胞、纤维性或血小板性血栓，基底膜增厚，出现双轨征，毛细血管腔狭窄或闭塞，肾血管管腔内血栓或纤维素样坏死，管腔狭窄或闭塞，甚至形成“葱皮样”结构等。同时可能伴有肾小球基底膜重复增生，局灶节段性肾小球硬化，动脉内膜增生或急性肾小管坏死，提示APS相关肾脏损害的可能机制不仅限于高凝及血栓形成。

（四）灾难性抗磷脂综合征

1992年，Asherson等首次报道，少数APS患者可在1周内出现进行性多个（3个或3个以上）器官的血栓形成，累及脑、肾、肝或心脏等重要脏器造成器官功能衰竭和死亡，并有病理证实小血管内血栓形成，称为灾难性APS。其发生率约为1.0%，但病死率高达50%~70%，往往死于卒中、脑病、出血、感染等。其可能的发病机制为短期内形成血栓风暴及炎症风暴。

辅助检查

图片

（一）抗磷脂抗体

APLs是一组以磷脂和（或）磷脂结合蛋白为靶抗原的自身抗体总称。aPLs主要存在于APS、系统性红斑狼疮、干燥综合征等自身免疫性疾病患者中，是APS最具特征的实验室标志物，也是APS患者血栓事件和病理妊娠的主要风险预测因素。其中狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LAC）、抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，aCL）及抗β2GPⅠ抗体（anti-β2-glycoprotein Ⅰantibody，aβ2GPⅠ）作为APS分类标准中的实验室指标，目前在临床上得到广泛的应用，也成为临床实验室最为常见的自身抗体检测项目之一。然而，由于不同实验室采用的aPLs检测方法差异和aPLs的异质性，实验室检测存在重复性差、标准化困难。2019年，中国医师协会风湿免疫科医师分会自身抗体检测专业委员会等发布了《抗磷脂抗体检测的临床应用专家共识》，建议各实验室以此统一检测方法。对于可疑APS患者，建议同时检测LAC、aCL和抗β2GPI抗体，以明确诊断并全面评估血栓事件或产科并发症的风险。

与aCL、抗β2GP1抗体相比较，LAC与血栓形成、病理妊娠之间存在更强的相关性。检测LAC是一种功能试验，是基于LAC在体外能延长磷脂依赖的不同途径的凝血时间来确定机体是否存在LAC。LAC的检测方法包括：（1）筛查试验：包括稀释的蝰蛇毒时间、活化部分凝血活酶时间、硅凝固时间法、大斑蛇凝血时间及蛇静脉酶时间等。目前，国际血栓与止血学会（ISTH）、临床实验室标准化协会（CLSI）等国际指南均推荐对LA采用2种不同凝血途径的方法进行检测，其中dRVVT和APTT是国际上最常用的检测方法，通常dRVVT作为第一种选择的方法，敏感性较好的APTT（低磷脂或二氧化硅作为活化剂）作为第二种方法。（2）混合试验：将患者血浆与正常血浆（1:1）进行混合，以证实凝血时间延长并不是由于凝血因子缺乏导致。（3）确证试验：采用改变磷脂的浓度或组成来确证LA的存在。接受华法林、肝素及新型口服抗凝剂治疗的患者可能出现LA检测结果的假阳性，因此，对于接受抗凝剂治疗患者的LA检测结果，应谨慎解读。

随着新的生物标志物不断被研究发现，极大拓展了对aPLs的认识。许多新型aPLs已被证实可存在于APS患者中，且这些新型aPLs与患者血栓事件或病理妊娠等临床表现具有一定相关性，亦被称为“标准外APLs”。目前已知的新型APLs主要包括ACL IgA型、抗β2GPI抗体IgA型、抗磷脂酰丝氨酸⁃凝血酶原(PS/PT)复合物抗体、抗β2GPI结构域I抗体、抗波形蛋白抗体、抗膜联蛋白抗体（主要为A5）等。对临床高度疑诊APS但LA、ACL、抗β2GPI抗体检测均阴性时，可考虑检测新型APLs以协助诊断。但其临床意义仍有待长期、前瞻性研究及临床实践深入探讨并验证。

编写组：

赵久良北京协和医院

沈海丽兰州大学第二医院

柴克霞青海大学附属医院

杨程德上海交通大学医学院附属瑞金医院

赵岩北京协和医院

编辑组：

耿研、王立、张文、张卓莉、赵岩

中华医学会风湿病学分会

本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。

联富配资-炒股配资排名-专业配资服务-配资网首页官网提示：文章来自网络，不代表本站观点。